[前沿]MGH研究发现:羟基脲联合替莫唑胺或可显著提高脑胶质瘤治疗效果 旧药新用解决替莫唑胺耐药性 即将临床试验
神外前沿讯，胶质母细胞瘤（GBM）的诊断往往提示预后不良，大部分患者在五年内死亡。如今，麻省总医院（MGH）研究者领导的团队研究发现，在胶质母细胞瘤动物模型中将化疗药物羟基脲加入目前化疗方案可显著提高动物的生存率。相关研究成果汇报已发表在《Neuro-Oncology》杂志，目前该研究正在积极准备开展I期临床试验。
“通过旨在重新利用现有药物的药物筛选，我们证实了FDA批准药物羟基脲与替莫唑胺在新诊断和复发胶质瘤治疗中有协同作用，包括具有耐药性的肿瘤”。Bakhos Tannous作为麻省总医院神经内科神经肿瘤学博士，该成果汇报的资深作者，他表示：“这种联合化疗方式使不同小鼠模型生存率有了显著提高，其中40-60%的动物为无瘤状态”。
过去20年间，替莫唑胺（TMZ）在外科手术和放疗治疗的应用已经成为胶质瘤母细胞治疗的主要提升，两年存活率从11%上升至27%。但90%接受联合化疗的患者仍在五年内死亡，如作者所言的“巨大失败”。导致失败的主要因素是替莫唑胺耐药性的发展，通过抑制肿瘤细胞内的蛋白合成起作用。
大部分耐药性依赖于MGMT的作用，该酶参与修复TMZ介导的DNA改变MGMT启动子是否甲基化—抑制基因表达的DNA修复—可以预测胶质母细胞瘤是否对替莫唑胺反应。MGMT甲基化或许是肿瘤对替莫唑胺最初耐药的原因，但其他耐药性机制也在研究中。
在克服替莫唑胺耐药性研究中，MGH领导的团队采取已经在某些类型肿瘤中提倡的治疗方案的药物筛查策略，来探究其是否可以提高胶质母细胞瘤的治疗结果。
MGH的Tannous博士表示，新药物的研发是漫长、艰难且昂贵的过程，经常由于对患者不可预期的副作用而失败。但现有药物的药理学、作用机制及潜在毒性作用已被了解。“旧药新用”的优势在于，相比较典型药物探索，临床的应用可以使其更快进入临床。
该团队筛选了包含21中抗肿瘤药物库—新型靶向药物和常用传统化疗药物—针对18种培养的胶质母细胞瘤细胞系，包括对替莫唑胺治疗敏感或耐药的新诊断或复发肿瘤来源的干细胞样细胞。尽管一些药物提高了某些替莫唑胺耐药培养物的反应，只有羟基脲改善了所有细胞系对替莫唑胺治疗的敏感性—包括几种之前耐药的细胞系。
结合这些振奋人心的结果，该团队探究了联合化疗在几种胶质母细胞瘤小鼠模型中的作用，包括不同MGMT状态的肿瘤。任何药物的单独应用对肿瘤生长和存活仅有中等作用，但羟基脲和TMZ的联合应用显著提高了上述作用。总的来说，大约半数接受联合化疗的动物，在研究期结束时仍为无瘤状态，而且在具有特定肿瘤亚型的动物中有60%基本被治愈。
“羟基脲和TMZ联合应用在所有细胞和动物模型中有效，且对特定类型肿瘤没有选择性，这一事实令人振奋，因为这表明联合化疗在所有胶质母细胞瘤患者中都将是有效的，并非只是MGMT非甲基化者。”哈佛医学院神经学系副教授Tannous说道，“羟基脲用于治疗镰状细胞疾病和某些类型肿瘤已有几十年，
神外前沿讯，胶质母细胞瘤（GBM）的诊断往往提示预后不良，大部分患者在五年内死亡。如今，麻省总医院（MGH）研究者领导的团队研究发现，在胶质母细胞瘤动物模型中将化疗药物羟基脲加入目前化疗方案可显著提高动物的生存率。相关研究成果汇报已发表在《Neuro-Oncology》杂志，目前该研究正在积极准备开展I期临床试验。
“通过旨在重新利用现有药物的药物筛选，我们证实了FDA批准药物羟基脲与替莫唑胺在新诊断和复发胶质瘤治疗中有协同作用，包括具有耐药性的肿瘤”。Bakhos Tannous作为麻省总医院神经内科神经肿瘤学博士，该成果汇报的资深作者，他表示：“这种联合化疗方式使不同小鼠模型生存率有了显著提高，其中40-60%的动物为无瘤状态”。
过去20年间，替莫唑胺（TMZ）在外科手术和放疗治疗的应用已经成为胶质瘤母细胞治疗的主要提升，两年存活率从11%上升至27%。但90%接受联合化疗的患者仍在五年内死亡，如作者所言的“巨大失败”。导致失败的主要因素是替莫唑胺耐药性的发展，通过抑制肿瘤细胞内的蛋白合成起作用。
大部分耐药性依赖于MGMT的作用，该酶参与修复TMZ介导的DNA改变MGMT启动子是否甲基化—抑制基因表达的DNA修复—可以预测胶质母细胞瘤是否对替莫唑胺反应。MGMT甲基化或许是肿瘤对替莫唑胺最初耐药的原因，但其他耐药性机制也在研究中。
在克服替莫唑胺耐药性研究中，MGH领导的团队采取已经在某些类型肿瘤中提倡的治疗方案的药物筛查策略，来探究其是否可以提高胶质母细胞瘤的治疗结果。
MGH的Tannous博士表示，新药物的研发是漫长、艰难且昂贵的过程，经常由于对患者不可预期的副作用而失败。但现有药物的药理学、作用机制及潜在毒性作用已被了解。“旧药新用”的优势在于，相比较典型药物探索，临床的应用可以使其更快进入临床。
该团队筛选了包含21中抗肿瘤药物库—新型靶向药物和常用传统化疗药物—针对18种培养的胶质母细胞瘤细胞系，包括对替莫唑胺治疗敏感或耐药的新诊断或复发肿瘤来源的干细胞样细胞。尽管一些药物提高了某些替莫唑胺耐药培养物的反应，只有羟基脲改善了所有细胞系对替莫唑胺治疗的敏感性—包括几种之前耐药的细胞系。
结合这些振奋人心的结果，该团队探究了联合化疗在几种胶质母细胞瘤小鼠模型中的作用，包括不同MGMT状态的肿瘤。任何药物的单独应用对肿瘤生长和存活仅有中等作用，但羟基脲和TMZ的联合应用显著提高了上述作用。总的来说，大约半数接受联合化疗的动物，在研究期结束时仍为无瘤状态，而且在具有特定肿瘤亚型的动物中有60%基本被治愈。
“羟基脲和TMZ联合应用在所有细胞和动物模型中有效，且对特定类型肿瘤没有选择性，这一事实令人振奋，因为这表明联合化疗在所有胶质母细胞瘤患者中都将是有效的，并非只是MGMT非甲基化者。”哈佛医学院神经学系副教授Tannous说道，“羟基脲用于治疗镰状细胞疾病和某些类型肿瘤已有几十年，
