ADPKD 是由PKD1或PKD2基因突变引起的，导致它们各自的蛋白质产物 PC1 和 PC2 的功能降低。这两种蛋白质都分泌到外泌体中，它们的尿水平与 ADPKD 的严重程度呈负相关。RGLS4326 是一种新型的 miR-17 寡核苷酸抑制剂，优先递送至肾小管和囊肿，去抑制 miR-17 靶向Pkd1和Pkd2，增加 PC1 和 PC2，并减弱多种 PKD 小鼠模型中的囊肿生长。RGLS4326 治疗是否会增加 ADPKD 患者的 PC1 和 PC2 尚不清楚。
方法
一项开放标签、适应性设计、剂量范围、1b 期临床研究正在进行中，以评估 RGLS4326 在 ADPKD 患者中的安全性、药效学和药代动力学。该研究将招募约 27 名患者（每组 9 名）接受三种 RGLS4326 剂量（1、0.3 和 0.1 或 0.5 mg/kg Q2W x 4 剂量）中的一种进行皮下治疗，并将在最后一次剂量后随访 28 天（第71). 主要的纳入标准是 1C、1D 或 1E 的 Mayo 成像分类，以及 30-90 mL/min/1.73 m 2之间的 GFR 。尿液生物标志物包括外泌体上的 PC1 和 PC2、肾损伤标志物 1 (KIM1) 和中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白 (NGAL)。
结果
9 名患者（平均 GFR 49 mL/min/1.73m 2，平均年龄 50 岁）被纳入第一队列；每位患者接受四次剂量为 1mg/kg 的 RGLS4326 Q2W。RGLS4326 耐受性良好，无严重不良事件。PK 曲线与健康志愿者相似，血浆半衰期为 9 小时，患者在第一次和第四次给药后的血浆 AUC 水平高约 2 倍。研究结束时 PC1 和 PC2 相对于基线的变化具有统计学意义（分别为 p=0.0004 和 p=0.026），PC1 和 PC2 的平均增加百分比分别为 58% 和 38%。
结论
这些数据提供了临床证据，证明 RGLS4326 可以输送到 ADPKD 患者的囊性肾脏，在那里它抑制 miR-17，从而去抑制 PC1 和 PC2。结果还表明 miR-17 介导的人类Pkd1和Pkd2持续抑制，进一步验证了 miR-17 作为 ADPKD 治疗的治疗靶点。
方法
一项开放标签、适应性设计、剂量范围、1b 期临床研究正在进行中，以评估 RGLS4326 在 ADPKD 患者中的安全性、药效学和药代动力学。该研究将招募约 27 名患者（每组 9 名）接受三种 RGLS4326 剂量（1、0.3 和 0.1 或 0.5 mg/kg Q2W x 4 剂量）中的一种进行皮下治疗，并将在最后一次剂量后随访 28 天（第71). 主要的纳入标准是 1C、1D 或 1E 的 Mayo 成像分类，以及 30-90 mL/min/1.73 m 2之间的 GFR 。尿液生物标志物包括外泌体上的 PC1 和 PC2、肾损伤标志物 1 (KIM1) 和中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白 (NGAL)。
结果
9 名患者（平均 GFR 49 mL/min/1.73m 2，平均年龄 50 岁）被纳入第一队列；每位患者接受四次剂量为 1mg/kg 的 RGLS4326 Q2W。RGLS4326 耐受性良好，无严重不良事件。PK 曲线与健康志愿者相似，血浆半衰期为 9 小时，患者在第一次和第四次给药后的血浆 AUC 水平高约 2 倍。研究结束时 PC1 和 PC2 相对于基线的变化具有统计学意义（分别为 p=0.0004 和 p=0.026），PC1 和 PC2 的平均增加百分比分别为 58% 和 38%。
结论
这些数据提供了临床证据，证明 RGLS4326 可以输送到 ADPKD 患者的囊性肾脏，在那里它抑制 miR-17，从而去抑制 PC1 和 PC2。结果还表明 miR-17 介导的人类Pkd1和Pkd2持续抑制，进一步验证了 miR-17 作为 ADPKD 治疗的治疗靶点。
